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4.1 Indicazioni terapeutiche La terapia ormonale sostitutiva (HRT) per i sintomi da carenza estrogenica in donne in postmenopausa. Prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni per, altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi. (Vedi anche paragrafo 4.4.) L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Climesse è una terapia ormonale sostitutiva combinata continua. Una compressa da prendere tutti i giorni, come indicato nel calendario pacchetto di 28 giorni. Climesse dovrebbe essere presa continuo senza alcuna interruzione tra le confezioni. Si raccomanda che Climesse non deve essere assunto dalle donne fino ad almeno 12 mesi dopo il loro ultimo ciclo mestruale naturale. sanguinamento irregolare durante l'assunzione di compresse può verificarsi durante i primi mesi di terapia, ma di solito è transitoria, e amenorrea si svilupperà in una maggioranza di donne. L'amenorrea è più probabile che si verifichi nelle donne che sono più di 2 anni post-menopausa, ma può anche essere raggiunto prima che in una percentuale significativa di donne. Dopo 3-4 mesi di trattamento, alcune donne possono avvertire continuato sanguinamento inaccettabile e in questi casi Climesse deve essere interrotto. Se l'emorragia scompare entro tre settimane quindi non sono necessarie ulteriori indagini. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare la terapia. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della menopausa, la più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4) dovrebbe essere usato. A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, non si consiglia di aggiungere un progestinico nelle donne isterectomizzate. Pazienti che passano da un altro preparazione sequenziale o ciclico continuo dovrebbero completare il ciclo e possono poi cambiare per Climesse senza una pausa nella terapia. Pazienti che passano da una preparazione combinata continua possono iniziare la terapia in qualsiasi momento se è stabilito amenorrea, o comunque a partire dal primo giorno di sanguinamento. Climesse dovrebbe di norma essere utilizzato solo nelle donne oltre i 12 mesi post-menopausa. Quando si passa dalla terapia sequenziale stato di menopausa non può essere conosciuto, e in alcune donne estrogeni endogeni possono essere ancora in produzione. Ciò potrebbe portare a modelli di sanguinamento imprevedibili. Se un tablet è mancato, questa deve essere assunta entro 12 ore in cui normalmente adottate; altrimenti la compressa deve essere eliminata, e il solito tablet dovrebbe essere presa il giorno seguente. Dimenticare o manca una dose può aumentare la probabilità di sanguinamento. Uso negli anziani Climesse deve essere utilizzato solo nei pazienti anziani per le indicazioni elencate. Uso nei bambini Climesse non deve essere usato nei bambini • nota, passato o il cancro al seno sospetto, • accertati o sospetti tumori maligni (ad esempio carcinoma dell'endometrio) estrogeno-dipendenti, • non diagnosticata sanguinamento genitale, • Iperplasia endometriale non trattata, • grave malattia renale, • tromboembolia venosa precedente o corrente (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), • trombofilia noti (ad esempio la proteina C, proteina S, o deficit di antitrombina, vedere paragrafo 4.4), • malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio angina, infarto del miocardio), • acuta malattie del fegato, o una storia di malattia epatica, purché i test di funzionalità epatica non sono riusciti a tornare alla normalità, • nota ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Per il trattamento dei sintomi della menopausa, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo per i sintomi che incidono negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, un'attenta valutazione dei rischi e benefici deve essere effettuata almeno una volta all'anno e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi. Prove relative ai rischi associati con HRT nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, l'equilibrio dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane. Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva, una storia medica personale e familiare completa dovrebbe essere presa. Fisica (compresi pelvico e mammario) esame dovrebbe guidare da questo e da controindicazioni e avvertenze per l'uso. Durante il trattamento, controlli periodici sono raccomandati di natura e frequenza adattate a ciascuna donna. Le donne devono essere informate quali cambiamenti nel loro seno devono essere segnalati al proprio medico o infermiere (vedi 'Il cancro al seno' di seguito). Le indagini, tra cui adeguati strumenti di imaging, ad esempio mammografia, deve essere effettuata in conformità con le procedure di screening attuali, modificato per le esigenze cliniche del singolo. Condizioni che necessitano di supervisione Se una delle seguenti condizioni sono presenti, si sono verificati in precedenza, e / o sono stati aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente sorvegliato. Si deve tenere in considerazione che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Climesse, in particolare: - (fibromi uterini) leiomioma o endometriosi, - fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito), - Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio 1 ereditarietà grado per il cancro al seno, - disturbi epatici (ad esempio adenoma epatico), - Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare, - Emicrania o (grave) mal di testa, - Lupus eritematoso sistemico (LES), - Una storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito), Ragioni per una immediata sospensione della terapia: La terapia deve essere interrotta nel caso in cui una controindicazione viene scoperto e nelle seguenti situazioni: - Ittero o deterioramento della funzione epatica, - Significativo aumento della pressione sanguigna, - Nuova insorgenza di cefalea di tipo mal di testa, iperplasia endometriale e carcinoma Nelle donne con utero intatto il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aumento del rischio di carcinoma endometriale tra gli utenti con estrogeni da soli varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utilizzatori, a seconda della durata del trattamento e la dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l'interruzione del trattamento del rischio possono rimanere elevati per almeno 10 anni. L'aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni al mese ciclo / 28 giorno o la terapia estro-progestinica combinata continua in donne non isterectomizzate evita l'eccesso di rischio associato a base di soli estrogeni. L'emorragia da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo il trattamento è stato interrotto, il motivo dovrebbe essere studiata, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. La prova generale suggerisce un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono combinata estro-progestinica e, eventualmente, anche con soli estrogeni, che dipende dalla durata della terapia ormonale sostitutiva. La terapia combinata estro-progestinica Lo studio randomizzato, controllato con placebo, studio delle donne Health Initiative (WHI), e studi epidemiologici sono coerenti nella ricerca di un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono combinata estrogeno-progestinico per la terapia ormonale sostitutiva che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8) . Lo studio WHI ha trovato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate con soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riportato per lo più un piccolo aumento del rischio di cancro al seno diagnosticato che è sostanzialmente inferiore a quello trovato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestinici (vedere paragrafo 4.8). L'eccesso di rischio si manifesta entro pochi anni di utilizzo, ma ritorna al basale nel giro di pochi (al massimo cinque) anni dopo l'interruzione del trattamento. HRT, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell'individuazione radiologica del tumore al seno. La TOS è associata con un 1,3 - per 3 rischio fold di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che in seguito (vedere paragrafo 4.8). fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV includono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, chirurgia maggiore, immobilizzazione prolungata, l'obesità (indice di massa corporea & gt; 30 kg / m²), la gravidanza / periodo post-parto, e il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. I pazienti con trombofilia nota hanno un aumentato rischio di tromboembolismo venoso e la terapia ormonale sostitutiva può aumentare questo rischio. HRT è pertanto controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Le donne già in trattamento con anticoagulanti cronico richiedono un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio della TOS. Come in tutti i pazienti post-operatorie, misure profilattiche devono essere considerati per evitare TEV dopo l'intervento chirurgico. Se l'immobilizzazione prolungata è quello di seguire la chirurgia elettiva, sospensione temporanea della TOS quattro a sei settimane prima è raccomandato. Il trattamento non deve essere ripresa fino a quando la donna è completamente mobilitato. Nelle donne con nessuna storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere offerto dopo un'attenta consulenza per quanto riguarda i suoi limiti (solo una parte di difetti trombofilici sono identificati con lo screening). Se un difetto trombofilia è identificato che segrega con trombosi nei membri della famiglia o se il difetto è "grave" (ad es, antitrombina, deficit di proteina S, o proteina C o una combinazione di difetti) è controindicato HRT. Se sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. I pazienti devono essere raccomandato di contattare immediatamente i loro medici quando sono a conoscenza di un potenziale sintomo tromboembolico (ad esempio gonfiore doloroso di una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea). La malattia coronarica (CAD) Non ci sono prove da studi randomizzati controllati di protezione contro l'infarto miocardico nelle donne con o senza CAD che hanno ricevuto combinata estrogeni-progestinici o soli estrogeni esistente. La terapia combinata estro-progestinica Il rischio relativo di CAD durante l'uso di terapia ormonale sostitutiva combinata estro-progestinica è leggermente aumentata. Come la linea di base del rischio assoluto di CAD è fortemente dipendente dall'età, il numero di casi extra di CAD a causa di uso di estrogeni-progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l'età più avanzata. dati randomizzati e controllati non hanno trovato un aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate con terapia con soli estrogeni. In combinazione estro-progestinica e terapia con soli estrogeni sono associati ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l'età o il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva aumenta con l'età (vedere paragrafo 4.8). Il cancro ovarico è molto più rara di cancro al seno. A lungo termine (almeno 5 a 10 anni) l'uso di prodotti per la TOS con soli estrogeni è stata associata ad un lieve aumento del rischio di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi, tra cui WHI suggeriscono che l'uso a lungo termine di TOS combinate può conferire un rischio simile o leggermente più piccolo, (vedere paragrafo 4.8). Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi i pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere osservati con attenzione. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante la sostituzione estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva, in quanto rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite sono stati riportati con la terapia estrogenica in questa condizione. Gli estrogeni aumentano legante della tiroide globulina (TBG), che porta ad un aumento in circolo dell'ormone tiroideo totale, misurato dallo iodio legato alle proteine (PBI), i livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (via radio-immunologico). La captazione di T3 è diminuito, riflettendo l'aumento di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, cioè corticoidi globulina legante (CBG), il sesso-globulina legante gli ormoni (SHBG) che porta ad un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariati. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno / renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). La funzione tiroidea deve essere monitorata regolarmente nei pazienti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva della tiroide e che assumono anche estrogeni, al fine di garantire che i livelli di ormone tiroideo rimangono in un range accettabile. HRT non migliora la funzione cognitiva. Vi è qualche evidenza di aumento del rischio di probabile demenza in donne che iniziare a utilizzare combinata continua o base di soli estrogeni dopo l'età di 65. Gli estrogeni possono causare o esacerbare i sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il metabolismo degli estrogeni e progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad esempio, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir, telaprevir e nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Le preparazioni erboristiche contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e progestinici. Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e progestinici può determinare effetti e cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino è diminuito. Alcuni test di laboratorio possono essere influenzati dalla terapia estrogenica, come ad esempio i test per la tolleranza al glucosio o la funzione della tiroide. 4.6 Gravidanza e allattamento Climesse non è indicato durante la gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Climesse, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano effetti avversi del noretisterone sul feto. A dosi più elevate di quelle usate nella OC e HRT formulazioni, è stato osservato mascolinizzazione del feto di sesso femminile. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici non indicano effetti teratogeni o fetotossici. Climesse non è indicato durante l'allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari sono stati registrati effetti avversi sulla capacità di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Tabella 1 rappresenta reazioni avverse da studi clinici legacy in combinazione con reazioni avverse al farmaco esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza non è nota. Tabella 1 Reazioni avverse da farmaci Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi) rischio di cancro al seno - Un fino a 2 volte maggiore rischio di avere il cancro al seno diagnosticato è riportato nelle donne che assumono la terapia combinata estro-progestinica per più di 5 anni, - Qualsiasi aumento del rischio nelle utilizzatrici di terapia con soli estrogeni è notevolmente inferiore a quello visto nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestinici, - Il livello di rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere paragrafo 4.4), - I risultati del più grande studio controllato con placebo, randomizzato (WHI-studio) e il più grande studio epidemiologico (MWS) sono presentati. Million Women Study stimato rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo l'uso di 5 anni Fascia d'età (anni) Ulteriori casi per 1000 non hanno mai usato di HRT nel corso di un periodo di 5 anni * ‡ Quando l'analisi è stata ristretta alle donne che non avevano utilizzato la terapia ormonale sostitutiva prima dello studio non vi era alcun aumento del rischio evidente durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più alto rispetto ai non utilizzatori. * Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento del rischio di cancro al seno. il rischio di cancro endometriale Le donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 ogni 1000 donne con un utero non si utilizza la terapia ormonale sostitutiva. Nelle donne con un utero, l'uso di terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni non è consigliabile perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata di soli estrogeni uso e la dose di estrogeni, l'aumento del rischio di cancro endometriale in studi epidemiologici varia da tra il 5 e 55 casi in più diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 ei 65 anni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento del rischio. Nei Million Women Study l'uso di cinque anni di TOS combinata (sequenziale o continuo) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)). L'uso a lungo termine di soli estrogeni e la terapia ormonale sostitutiva combinata estro-progestinica è stata associata ad un lieve aumento del rischio di cancro ovarico. Nei Million Women Study 5 anni di terapia ormonale sostitutiva ha portato in 1 caso in più per 2500 utenti. Il rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata con un 1.3 - per 3 volte aumento del rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo di terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI vengono presentati: WHI Studi - Ulteriori rischio di TEV oltre l'uso di 5 anni Fascia d'età (anni) Incidenza per 1000 donne in braccio placebo in 5 anni * Studio in donne senza utero. Il rischio di malattia coronarica - Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di HRT combinata estro-progestinica di età superiore ai 60 (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico - L'uso di terapia con soli estrogeni e estro-progestinica è associata ad un fino a 1,5 fold aumentato rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l'uso della terapia ormonale sostitutiva, - Questo rischio relativo non dipende dall'età o sulla durata di utilizzo, ma, come il rischio di base è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva aumenta con l'età, vedere paragrafo 4.4. studi WHI combinati - Ulteriori rischio di ictus ischemico * più di 5 anni di utilizzo Fascia d'età (anni) Incidenza per 1000 donne in braccio placebo in 5 anni rapporto di rischio e il 95% CI Ulteriori casi per 1000 utenti HRT oltre 5 anni * Alcuna differenziazione è stata fatta tra ictus ischemico ed emorragico. Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento con estrogeni / progestinici: - malattia della cistifellea, - della pelle e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, - Probabile demenza di età superiore ai 65 (vedere paragrafo 4.4), - Modifiche della composizione del film lacrimale. Non sono stati riportati segnalazioni di effetti avversi da sovradosaggio. Non ci sono antidoti specifici per il sovradosaggio e se è necessario un ulteriore trattamento dovrebbe essere sintomatico. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, codice ATC: G03F A01. Il principio attivo, sintetico 17β-estradiolo, è chimicamente e biologicamente identico endogena estradiolo umana. Esso sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa, e allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia. L'estradiolo valerato viene utilizzato negli stati carenti estrogeni. Il trattamento con estrogeni allevia i sintomi vasomotori della menopausa. Gli estrogeni attraversano la placenta. Come gli estrogeni promuovono la crescita dell'endometrio, estrogeni non contrastati aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. L'aggiunta di progestinico riduce notevolmente il rischio di estrogeni indotto di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate. Noretisterone è un progestinico aggiunto per prevenire l'iperplasia endometriale e aumento del rischio di carcinoma endometriale di che può essere indotta da un uso estrogeni non bilanciati. Prevenzione dell'osteoporosi carenza di estrogeni in menopausa è associata ad un aumento del turnover osseo e il declino della massa ossea. L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. Protezione sembra essere efficace finché si continua il trattamento. Dopo l'interruzione della terapia ormonale sostitutiva, la massa ossea si perde a un tasso simile a quello delle donne non trattate. L'evidenza dallo studio WHI e studi di meta-analisi mostra che l'uso corrente di terapia ormonale sostitutiva, da solo o in combinazione con un progestinico - dato alle donne prevalentemente sane - riduce il rischio di anca, vertebrali, e altre fratture osteoporotiche. HRT può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e / o osteoporosi conclamata, ma l'evidenza di ciò è limitato. 5.2 Proprietà farmacocinetiche L'estradiolo valerato, come la maggior parte estrogeni naturali, è facilmente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (GI). Quando somministrato per via orale in dosi di 1 a 2 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di estradiolo sono generalmente osservati da 3 a 6 ore dopo la dose. L'estradiolo è noto anche per sottoporsi a ricircolo enteroepatico. Nella circolazione sistemica, estradiolo è di circa il 52% legato all'albumina plasma e 45-46% per gli ormoni sessuali globulina legante. Solo il 2% è gratuita e biologicamente attiva. L'estradiolo subisce un ampio metabolismo di primo passaggio. L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato in estrone, poi a estriolo, epioestriol e catecolo estrogeni, che sono poi coniugati ai solfati e glucuronidi. Citocromo 450 isoforme CYP1A2 e CYP3A4 catalizzano l'idrossilazione di estradiolo, formando estriolo. Estriolo è glucuronidato da UGT1A1 e UGT2B7 negli esseri umani. metaboliti dell'estradiolo sono soggette a circolazione enteroepatica. Altri metaboliti (ad esempio 2-metossi, 2-idrossi-3-metossi ed estradiolo 4-metossi) sono stati identificati. L'emivita di eliminazione di estradiolo è di circa 1 ora. le concentrazioni sistemiche di estradiolo restituiti al basale (ad esempio le concentrazioni di pre-trattamento) in 24 ore (range da 6 a 48 ore) dopo la somministrazione. L'estradiolo è escreto per via renale nelle urine come solfati e glucuronidi esteri, mentre una piccola parte viene escreta come estradiolo invariato. Norethisterone è assorbito dal tratto gastrointestinale e il suo effetto dura per almeno 24 ore. Quando viene somministrata una dose di 1 mg, ci sono ampie variazioni nei livelli sierici di noretisterone in qualsiasi punto particolare momento dopo la somministrazione (100-1700 pg / mL). Noretisterone subisce prima passare effetto con una conseguente perdita di 36% della dose. Quando iniettato, è rilevabile nel plasma dopo 2 giorni e non è completamente escreta nelle urine dopo 5 giorni. Ci sono grandi variazioni inter-argomenti nei biodisponibilità. Nel plasma, noretindrone è destinato circa il 35% al sesso globulina legante gli ormoni (SHBG) e il 61% all'albumina. Solo il 4% è gratuita e biologicamente attiva. I metaboliti più importanti sono diversi isomeri del 5 alfa-dihydronorethisterone e tetrahydronorethisterone che sono ulteriormente metabolizzato a glucuronidi. L'emivita di eliminazione del noretisterone è segnalato per essere da 6 a 8 ore, e viene eliminato principalmente nelle urine come glucuronidi di metaboliti. Ci sono grandi variazioni inter-argomenti nei emivita di eliminazione. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle notevoli differenze tra specie animali e tra animali ed esseri umani, i risultati preclinici un valore predittivo limitato per l'applicazione degli estrogeni nell'uomo. Negli animali da esperimento l'estradiolo valerato o estradiolo visualizzate un effetto embrioletale a dosi relativamente basse per via orale; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi. Noretisterone, come altri progestinici, ha causato virilizzazione dei feti di sesso femminile in ratti e scimmie. Dopo alte dosi orali di noretisterone, sono stati osservati effetti embrioletali. A lungo termine, la somministrazione continua di estrogeni naturali e sintetici e noretisterone in alcune specie animali aumenta la frequenza di tumori in certi tessuti dipendenti ormonali. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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