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DESCRIZIONE Danazolo è uno steroide sintetico derivato da ethisterone. Chimicamente, danazolo è 17α-pregna-2,4-dien-20-yno [2,3- d] - isoxazol-17-olo, che ha la seguente formula di struttura: Ogni capsula, per la somministrazione orale, contiene 50 mg, 100 mg o 200 mg di danazolo. Inoltre, ogni capsula contiene i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, sodio amido glicolato, e acido stearico. L'involucro della capsula contiene D & amp; C nessun giallo. 10, gelatina, diossido di silicio, sodio lauril solfato, e biossido di titanio. I gusci 50 mg e 100 mg capsule contengono anche FD & amp; C nessun giallo. 6. La capsula shell 200 mg contiene anche FD & amp; C rosso n. 40 e D & amp; C rosso n. 28. L'inchiostro imprinting contiene ossido di ferro nero, D & amp; C nessun giallo. 10 lacca di alluminio, FD & amp; C blu n. 1 lago di alluminio, FD & amp; C blu n. 2 lago di alluminio, FD & amp; C rosso n. lago 40 alluminio, glassa farmaceutica, e glicole propilenico. FARMACOLOGIA CLINICA Danazol sopprime l'asse ipofisi-ovaio. Questa soppressione è probabilmente una combinazione di risposta ipotalamo-ipofisi depresso per la produzione di estrogeni abbassato, l'alterazione del metabolismo degli steroidi sessuali, e l'interazione di danazolo con i recettori degli ormoni sessuali. L'unico altro effetto ormonale dimostrabile è debole attività androgenica. Danazol deprime l'uscita di entrambi ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH). Recenti dati indicano un effetto inibitorio diretta nei siti delle gonadi e un legame di danazolo ai recettori di steroidi gonadici a organi bersaglio. Inoltre, danazolo ha dimostrato di diminuire significativamente IgG, IgM e IgA livelli, così come fosfolipidi e isotopi IgG autoanticorpi in pazienti con endometriosi e associati elevazioni di autoanticorpi, suggerendo questo potrebbe essere un altro meccanismo attraverso il quale facilita la regressione della malattia. studi di biodisponibilità indicano che i livelli ematici non aumentano proporzionalmente con l'aumento della dose somministrata. Quando la dose di danazolo è raddoppiato l'aumento dei livelli plasmatici è solo circa il 35% al 40%. singola somministrazione separata di 100 mg e 200 mg capsule di danazolo in volontarie mostrato che sia l'estensione della disponibilità e della concentrazione plasmatica massima aumentata di tre a quattro volte, rispettivamente, dopo un pasto (& gt; 30 grammi di grasso), rispetto al digiuno. Inoltre, il cibo anche ritardato tempo medio di concentrazione di picco di danazolo di circa 30 minuti. Nel trattamento di endometriosi, danazolo altera il tessuto endometriale normale e ectopica modo che diventi inattivo e atrofica. completa risoluzione delle lesioni endometriali si verifica nella maggior parte dei casi. Cambiamenti nella citologia vaginale e muco cervicale riflettono l'effetto soppressivo di danazolo sull'asse ipofisi-ovaio. Nel trattamento della malattia fibrocistica del seno, danazolo di solito produce parziale a completa scomparsa della nodularità e completo sollievo del dolore e tenerezza. si possono verificare variazioni del ciclo mestruale. In generale, l'azione ipofisi-soppressiva di danazolo è reversibile. L'ovulazione e sanguinamento ciclico di solito ritornano entro 60 a 90 giorni quando la terapia con danazolo viene interrotta. Nel trattamento di angioedema ereditario, danazolo a dosi efficaci previene gli attacchi della malattia caratterizzata da edema episodica dei visceri addominali, arti, viso, e delle vie aeree che può essere invalidante e, se le vie aeree è coinvolto, fatale. Inoltre, danazolo corregge parzialmente o completamente i anomalia primaria biochimica di angioedema ereditario aumentando i livelli di inibitore carente esterasi C1 (C1EI). Come risultato di questa azione sono aumentati i livelli sierici di componente C4 del sistema del complemento. INDICAZIONI E USO Endometriosi Danazolo è indicato per il trattamento dell'endometriosi suscettibili di gestione ormonale. Malattia fibrocistica del seno La maggior parte dei casi di malattia fibrocistica del seno sintomatica possono essere trattati con semplici misure (ad esempio, reggiseni imbottiti e analgesici). Nei pazienti non frequenti, sintomi di dolore e tenerezza possono essere abbastanza grave da giustificare il trattamento con la soppressione della funzione ovarica. Danazolo è di solito efficace nel diminuire nodularità, il dolore, e la tenerezza. Va sottolineato al paziente che questo trattamento non è innocuo in quanto comporta notevoli alterazioni dei livelli ormonali e che la ricorrenza dei sintomi è molto comune dopo l'interruzione della terapia. L'angioedema ereditario Danazolo è indicato per la prevenzione degli attacchi di angioedema di tutti i tipi (cutanea, addominale, laringe) nei maschi e nelle femmine. CONTROINDICAZIONI Danazol non deve essere somministrato a pazienti con: anormale sanguinamento genitale non diagnosticato. Marcatamente alterata funzionalità epatica, renale o cardiaca. Gravidanza. (Vedi AVVERTENZE). L'allattamento al seno. Porfiria - Danazolo può indurre ALA attività sintetasi e quindi porfirina metabolismo. AVVERTENZE L'utilizzo di danazolo durante la gravidanza è controindicato. Un test sensibili (ad esempio beta prova subunità se disponibile) in grado di determinare gravidanza iniziale è consigliato subito prima dell'inizio della terapia. Inoltre un metodo non ormonale di contraccezione deve essere usato durante la terapia. Se un paziente rimane incinta durante il trattamento con danazolo, la somministrazione del farmaco deve essere interrotto e il paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. L'esposizione al danazolo in utero può provocare effetti androgenici sul feto di sesso femminile; segnalazioni di ipertrofia del clitoride, la fusione labiale, difetto seno urogenitale, atresia vaginale, e genitali ambigui sono stati ricevuti. (Vedere PRECAUZIONI: Gravidanza:. Effetti teratogeni) Tromboembolia, sono stati riportati eventi trombotici e tromboflebitica tra cui trombosi del seno sagittale e pericolosa per la vita o ictus fatali. L'esperienza con la terapia a lungo termine con danazolo è limitata. Peliosi epatica e adenoma benigno epatica sono stati osservati con l'uso a lungo termine. Peliosi epatica e adenoma epatico possono essere in silenzio fino complicata da acuta, emorragia intraddominale potenzialmente pericolosa per la vita. Il medico quindi dovrebbe essere attenti a questa possibilità. Si dovrebbe tentare di determinare la dose più bassa in grado di fornire una protezione adeguata. Se il farmaco è stato iniziato in un momento di esacerbazione di edema angioneurotico ereditario a causa di traumi, stress o altra causa, i tentativi periodici per diminuire o sospendere le terapie deve essere considerata. Danazolo è stata associata a diversi casi di ipertensione endocranica benigna conosciuta anche come pseudotumor cerebri. I primi segni e sintomi di ipertensione endocranica benigna includono papilledema, mal di testa, nausea e vomito e disturbi visivi. I pazienti con questi sintomi dovrebbero essere sottoposti a screening per papilledema e, se presenti, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente danazolo ed essere indirizzati ad un neurologo per ulteriori diagnosi e la cura. Una temporanea alterazione delle lipoproteine, sotto forma di lipoproteine ad alta densità sono diminuiti e, eventualmente, un aumento delle lipoproteine a bassa densità stato segnalato durante la terapia con danazolo. Queste alterazioni possono essere contrassegnati, e prescrittori dovrebbero considerare il potenziale impatto sul rischio di aterosclerosi e malattia coronarica in accordo con il potenziale beneficio della terapia per il paziente. Prima di iniziare la terapia della malattia fibrocistica del seno con danazolo, dovrebbe essere escluso carcinoma della mammella. Tuttavia, nodularità, il dolore, la tenerezza a causa di malattia fibrocistica del seno può impedire il riconoscimento del carcinoma sottostante prima del trattamento è iniziato. Pertanto, se presente nodulo persiste o allarga durante il trattamento, carcinoma deve essere considerato e esclusa. I pazienti devono essere guardati molto attentamente per i segni di effetti androgenici alcuni dei quali non può essere reversibile anche quando la somministrazione del farmaco viene interrotto. PRECAUZIONI Perché danazolo può causare un certo grado di ritenzione di liquidi, condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come l'epilessia, l'emicrania, o disfunzione cardiaca o renale, richiedono un'attenta osservazione. Dal momento che la disfunzione epatica si manifesta con modesto incremento dei livelli sierici di transaminasi è stata riportata nei pazienti trattati con danazolo, periodici test di funzionalità epatica devono essere eseguiti (vedi AVVERTENZE e le reazioni avverse). La somministrazione di danazolo è stato segnalato per causare esacerbazione delle manifestazioni di porfiria acuta intermittente. (Vedi CONTROINDICAZIONI.) Interazioni farmacologiche Il prolungamento del tempo di protrombina si verifica in pazienti stabilizzati con warfarin. La terapia con danazolo può causare un aumento dei livelli di carbamazepina in pazienti che assumono entrambi i farmaci. Test di laboratorio trattamento Danazolo può interferire con le determinazioni di laboratorio di testosterone, androstenedione e deidroepiandrosterone. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Nessuno studio validi sono stati condotti per valutare la cancerogenicità di danazolo. Gravidanza: effetti teratogeni Gravidanza categoria X: Danazol somministrato per via orale a ratti in stato di gravidanza dal 6 ° attraverso il 15 ° giorno di gestazione a dosi fino a 250 mg / kg / die (7-15 volte la dose umana) non ha causato embriotossicità indotto da farmaci o teratogenicità, nè differenza di dimensioni lettiera , vitalità o il peso della prole rispetto ai controlli. Nei conigli, la somministrazione di danazolo nei giorni 6-18 di gestazione alla dose di 60 mg / kg / die e superiori (2-4 volte la dose umana) ha comportato l'inibizione dello sviluppo fetale. Le madri che allattano uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. REAZIONI AVVERSE I seguenti eventi sono stati riportati in associazione con l'uso di danazolo: Androgeni come gli effetti includono l'aumento di peso, acne e seborrea. irsutismo lieve, edema, perdita di capelli, il cambiamento di voce, che può assumere la forma di raucedine, mal di gola o di instabilità o di approfondimento di pece, possono verificarsi e può persistere anche dopo l'interruzione della terapia. Ipertrofia del clitoride è rara. Altri effetti endocrini possibili comprendono disturbi mestruali, sotto forma di macchie, alterazione dei tempi di ciclo e amenorrea. Anche se il sanguinamento ciclico e l'ovulazione di solito tornano entro 60-90 giorni dopo la sospensione della terapia con danazolo, è stata riportata occasionalmente amenorrea persistente. Flushing, sudorazione, secchezza vaginale e irritazione e la riduzione delle dimensioni del seno, può riflettere l'abbassamento degli estrogeni. Sono stati segnalati nervosismo e labilità emotiva. Nel maschio una modesta riduzione della spermatogenesi può essere evidente durante il trattamento. Anomalie di volume di sperma, la viscosità, il numero di spermatozoi e motilità possono verificarsi nei pazienti che ricevono terapia a lungo termine. disfunzione epatica, come evidenziato dagli enzimi sierici reversibili e / o ittero, è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto un dosaggio giornaliero di danazolo di 400 mg o più. Si raccomanda che i pazienti trattati con danazolo essere monitorati per la disfunzione epatica da test di laboratorio e l'osservazione clinica. Sono stati segnalati grave tossicità epatica tra cui ittero colestatico, peliosi epatica, e adenoma epatico. (Vedere avvertenze e precauzioni) Anomalie nei test di laboratorio possono verificarsi durante la terapia con danazolo compreso CPK, la tolleranza al glucosio, glucagone, legante della tiroide globulina, gli ormoni sessuali globulina legante, altre proteine plasmatiche, lipidi e lipoproteine. Sono state segnalate le seguenti reazioni, una relazione causale con la somministrazione di danazolo non è stata né confermata né smentita: allergiche: orticaria, prurito e raramente, congestione nasale; effetti sul SNC: mal di testa, nervosismo e labilità emotiva, capogiri e svenimenti, depressione, stanchezza, disturbi del sonno, tremore, parestesie, debolezza, disturbi visivi, e raramente, ipertensione endocranica benigna, ansia, alterazioni dell'appetito, brividi, e raramente convulsioni, sindrome di Guillain sindrome - Barre; gastrointestinale: gastroenterite, nausea, vomito, costipazione, e raramente, pancreatite; muscolo-scheletrico: crampi muscolari o spasmi, o dolori, dolori articolari, di blocco articolare, gonfiore alle articolazioni, dolore a schiena, collo, o delle estremità, e raramente, sindrome del tunnel carpale che può essere secondaria alla ritenzione di liquidi; genito-urinario: ematuria, prolungata post-terapia amenorrea; ematologico: un aumento di globuli rossi e piastrine. Reversibile eritrocitosi, leucocitosi o policitemia possono essere provocati. Eosinofilia, leucopenia e trombocitopenia sono stati anche notato. Pelle: eruzioni cutanee (maculopapulare, vescicolare, papulare, purpurica, petecchiali), e raramente, sensibilità al sole, sindrome di Stevens-Johnson; altro: è aumentato il fabbisogno di insulina nei pazienti diabetici, il cambiamento della libido, aumento della pressione sanguigna, e raramente, la cataratta, sanguinamento delle gengive, febbre, dolore pelvico, secrezione dal capezzolo. tumori epatici maligni sono stati riportati in rari casi, dopo l'uso a lungo termine. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Endometriosi In moderata a grave malattia, o in pazienti infertili a causa di endometriosi, si raccomanda una dose iniziale di 800 mg somministrata in due dosi separate. Amenorrea e rapida risposta ai sintomi dolorosi si ottiene meglio a questo livello di dosaggio. La titolazione graduale verso il basso per una dose sufficiente a mantenere amenorrea può essere considerato in base alla risposta del paziente. Per i casi lievi, una dose giornaliera di 200 mg a 400 mg somministrati in due dosi separate è raccomandata e può essere regolata in base alla risposta del paziente. La terapia deve iniziare durante le mestruazioni. In caso contrario, prove appropriate devono essere eseguite per garantire che il paziente non è in stato di gravidanza durante la terapia con danazolo. (Vedere controindicazioni ed avvertenze.) È essenziale che la terapia continua senza interruzioni per 3 a 6 mesi, ma può essere esteso a 9 mesi, se necessario. Dopo l'interruzione della terapia, se i sintomi si ripresentano, il trattamento può essere ripreso. Malattia fibrocistica del seno Il dosaggio giornaliero totale di danazolo per la malattia fibrocistica del seno varia da 100 mg a 400 mg somministrati in due dosi separate a seconda della risposta del paziente. La terapia deve iniziare durante le mestruazioni. In caso contrario, prove appropriate devono essere eseguite per garantire che il paziente non è in stato di gravidanza durante la terapia con danazolo. Un metodo non ormonale contraccettivo è consigliato quando danazolo viene somministrato a questo dosaggio, dal momento che l'ovulazione non può essere soppressa. Nella maggior parte dei casi, il dolore al seno e la tenerezza sono significativamente alleviati entro il primo mese ed eliminati 2 o 3 mesi. Solitamente eliminazione della nodularità richiede 4 a 6 mesi di terapia ininterrotta. schemi regolari mestruali, i modelli mestruali irregolari, e amenorrea ciascuno si verificano in circa un terzo dei pazienti trattati con 100 mg di danazolo. modelli mestruali irregolari e amenorrea sono osservati più frequentemente con dosi più elevate. Studi clinici hanno dimostrato che il 50% dei pazienti può mostrare evidenza di recidiva dei sintomi entro un anno. In tal caso, il trattamento può essere ripristinato. L'angioedema ereditario I requisiti di dosaggio per il trattamento continuo di angioedema ereditario con danazolo deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica del paziente. Si raccomanda che il paziente essere avviato su 200 mg, due o tre volte al giorno. Dopo una risposta iniziale favorevole è ottenuto in termini di prevenzione di episodi di attacchi edematosi, il corretto dosaggio continua dovrebbe essere determinato diminuendo il dosaggio di 50% o meno ad intervalli da uno a tre mesi o più se la frequenza di attacchi prima dettami trattamento . Se si verifica un attacco, il dosaggio giornaliero può essere aumentato fino a 200 mg. Durante la fase di regolazione della dose, un attento monitoraggio della risposta del paziente è indicato, in particolare se il paziente ha una storia di coinvolgimento delle vie aeree. CONFEZIONE: Danazol capsule, USP sono disponibili come: PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria
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